Proč stárneme

Stárnutí je proces, který všichni pociťujeme na vlastní kůži od narození až po smrt. Dnešní věda již umí zodpovědět velké množství otázek ohledně stárnutí a nepřestává usilovně odkrývat další a další tajemnství tohoto údělu přírody. Proces stárnutí je na buněčné úrovni velmi složitý na vysvětlení, avšak v makroskopickém světě ho každý z nás umí ovlivnit relativně jednoduchými úkony. Čím to tedy je, že stárneme? Proč někteří lidé stárnou rychleji než ostatní? Můžeme stárnutí zpomalit, zastavit, či ho dokonce zvrátit?

Neustálý proces

Stárneme všichni. Stárnou lidé i živočichové, stárnou dokonce i věci kolem nás. Stárnutím v tomto kontextu není pouhé nabývání na letech, stárnutím je myšleno fyzické opotřebení. Podle informační teorie stárnutí za tento jev může fyzikální veličina zvaná entropie, která vše uspořádané mění na neuspořádané. Dáme-li na stůl vychlazený nápoj, po čase zteplá na teplotu okolí. Investujeme-li úsilí do úklidu bytu, po čase ho opět najdeme v nepořádku. Zdravý a silný dospělý člověk se za několik desítek let stane nemocným a slabým. Abychom proces entropie zvrátili, musíme do systému neustále dodávat energii z vnějšku, která systém neusále udržuje v kýženém stavu. Například musíme neustále uklízet, abychom měli hezký a čistý byt. Entropie v našem příběhu hraje důležitou roli.

Lidské tělo se neustále snaží proti vlivu entropie bojovat. Entropie se v tomto kontextu manifestuje jako akumulace poškození našeho těla, konkrétně akumulací buněčného odpadu, genetickými chybami a následně neadekvátními odpověďmi ve snaze tato poškození napravit. Jinými slovy, čím více je tělo poškozené, tím méně se mu daří se udržet zdravé.

Svět buněk

Dalším důležitým konceptem, který je potřeba mít na paměti je, že lidské tělo se skládá z několika desítek triliónů buněk. Tyto buňky se seskupují do funkčních celků, které nazýváme orgány. Systém orgánů pak tvoří samostatného člověka. Zjednodušeně řečeno je ale člověk pouze velkým shlukem různých buněk, které spolu vzájemně komunikují. Každá buňka v sobě nese společnou informaci uloženou ve svém jádře ve velmi dlouhé molekule zvané DNA. Každá buňka tedy obsahuje předpis chování všech ostatních buněk, ale vlivem tzv. epigenetiky se uplatní v dané buňce pouze některé části DNA, v jiné buňce zase jiné. Epigenetika představuje vliv prostředí, ve kterém se buňka nachází.

Pro naše povídání si ještě ve zkratce připomeňme, co je to buňka a z čeho se skládá. Buňka je základní stavební a funkční jednotka těl živých mnohobuněčných organismů. Skládá se z membrány a vnitřku tvořeného cytoplasmou. V cytoplasmě se nachází různé organely, které mají specifické funkce. V jádru je uložena většina genetické informace ve formě chromozomů. Chromozom se skládá z DNA a histonů. DNA představuje digitální genetickou informaci a histony představují analogovou epigenetickou informaci. Digitální informace je téměř neměnná v čase, kdežto analogová informace je dána konfigurací histonů vlivem prostředí. Histony mají schopnost určité úseky DNA "vypnout" nebo "zapnout" a tím aktivovat nebo deaktivovat syntezi různých proteinů, tzn. proteostázu.

Jako další organelu buňka obsahuje také mitochondrie, které se uplatňují při buněčném dýchání vytvářením ATP (adenosintrifosfát). ATP slouží jako palivo pro ostatní reakce uvnitř buňky.

Buněčné znaky stárnutí

Vědecká komunita zabývající se stárnutím určila a již značně prozkoumala devět znaků stárnutí. Vzhledem k tomu, že lidské tělo je pouze sadou vzájemně komunikujících buněk, jsou všechny tyto ukazatele procesy na buněčné úrovni. Tento článek má za cíl znaky stárnutí vysvětlit a na závěr uvést snadno pochopitelné činnosti z makroskopického světa, které tyto ukazatele ovlivňují nebo mohou ovlivňovat. Znaky stárnutí jsou

• genomová nestabilita
• opotřebení telomer
• změny v epigenomu
• ztráta proteostázy
• deregulovaná odpověď na přítomnost živin
• mitochondriální dysfunkce
• buněčné stárnutí
• vyčerpání kmenových buněk
• změněná mezibuněčná komunikace

Genomová nestabilita

Genomová nestabilita se vyznačuje vysokým počtem mutací genomu. Zvyšuje tedy pravděpodobnost vzniku rakoviny či senescentní buňky a stojí za některými neurodegenerativními a nervosvalovými onemocněními. Genom se stává nestabilním z několika příčin. První důležitou příčinnou je vysoká frekvence poškození vnějšími vlivy, tzv. exogenní vlivy. Mezi tyto vlivy patří například vystavení se ionizujícímu záření (běžná radiace, lékařská vyšetření, radon v budovách, létání letadlem atd...) nebo působení volných radikálů (kouření, smažená jídla, znečištěné životní prostředí, obezita atd...). Dalšími příčinami jsou vlivy endogenní, například snížená schopnost opravy DNA daná poškozenou epigenetickou informací, která vede k neschopnosti exprese genů zodpovědných za opravu DNA. Genovou stabilitu může také narušit přirozený proces replikace DNA, kdy je narušen některý z článků tohoto složitého procesu. V neposlední řadě pak může být příčinou zdědění defektu od rodičů.^[1]

Zkracování telomer

Telomera je oblast na konci každého ramene chromozomu, která ho chrání před poškozením nebo spojením s okolním chromozomem. Telomera je tvořená vysokým počtem repetitivních sekvencí čítajících přebližně 11 000 bází u novorozence a méně než 4 000 bází u starého člověka. Tato přirozená ochrana chromozomu se zkracuje s každým dělením buňky. Při dosažení maximálního počtu dělení, daného Hayflickovým limitem, přechází buňka do stavu replikativní senescence.^[2] Délka telomer je také jedním z ukazatelů tzv. biologického stáří organismu a umí predikovat jeho možné dožití. Replikace DNA nedovoluje ze své podstaty zkopírovat veškerou genetickou informaci. Telomery proto slouží jako tzv. zásobník, ze kterého je možné neustále ukrajovat a tím nechat hlavní genetickou informaci nedotčenou.

Proti zkracování telomer je ale buňka schopná bojovat pomocí enzymu zvaného telomeráza využívající schopnosti reverzní transkriptázy. Jak už název napovídá, je tento enzym schopen telomery zpětně prodlužovat. Za běžných okolností je ale aktivní pouze u zárodečných buněk, některých kmenových buněk a bílých krvinek. Důvodem je jejich schopnost rychlého dělení. Výjimku tvoří velká část rakovinotvorných buňky, které tak jsou téměř nesmrtelné. Existují ale látky, které mají schopnost nepřímo potlačit expresi telomerázy.^[3] Jednou z těchto látek je například kurkumim, který tak, ale i z jiných příčin, slouží k prevenci rakoviny.^[4] Pro zvýšení vztřebatelnosti kurkuminu je dobré ho konzumovat s černým pepřem, například ve formě kari.^[5]

Zkracování telomer můžeme ovlivnit svým vlastním chováním, mezi které patří například kouření, psychický stres, obezita, ale také například práce na směny, která potlačuje přirozené cirkadiánní rytmy.^[6] Fyzická aktivita a zdravá strava, složená převážně se zeleniny, celozrnných produktů a omega-3 mastných kyselin, na druhou stranu zpomaluje zkracování telomer díky blokaci některých negativních vlivů.^[7]

Změny v epigenomu

Jak bylo zmíněno v úvodu článku, epigenom je ovlivněný prostředím, ve kterém se buňka nachází. Díky tomu ze stejné sekvence DNA vnikají všechny možné buňky lidského těla. Které úseky DNA mají být vypnuté a které zapnuté je dáno právě epigenomem. K těmto účelům slouží proteiny zvané histony, okolo kterých jsou jednotlivé úseky DNA omotané. Navázání acetylové skupiny na určité histony způsobí povolení daného úseku DNA a umožnění synteze proteinu, které daný úsek kóduje. Naopak odebrání acetylové skupiny z histonu způsobí jeho utažení a transkripce tak nemůže proběhnout.

V průběhu času se epigenetická informace buňky ztrácí. Acetylové skupiny se váží na nesprávné histony nebo na správné histony v nesprávnou chvíli a naopak. Buňka pomalu přestává zastávat funkce, které měla původně zastávat a vznikají chyby. Manifestaci těchto chyb na velké škále buněk vnímáme jako stárnutí. Změny v epigenomu však mohou být potenciálně vráceny do původního stavu a tím oddálit projevy stárnoucího organismu.

Ztráta proteostázy

Proteostáza jest regulace rovnováhy funkcionality všech proteinů v těle. Naše tělo je plné proteinů plnící různé specifické a nezamněnitelné funkce. Proteiny jsou řetězce aminokyselin a předpis k jejich struktuře je uložen v jednotlivých genech DNA, jejichž expresí proteiny vznikají. Postupné narušování proteostázy se rovněž manifestuje jako stárnutí. Proteostáza může být narušena jak vlivy vnějšího prostředí přes oxidační stres^[8], tak mutacemi DNA či jinými chybami v procesu geneze nových proteinů.

Za správné uržování proteostázy rovněž odpovídá autofagicko-lysozomální a ubiquitin-proteazomový systém, jejichž činnost se v průběhu času snižuje.^[9]

Deregulovaná odpověď na přítomnost živin

Snížený příjem kalorií bez podvýživy prodlužuje délku lidského života. Tento jev je také základem diet založených na restrikci kalorií^[10] nebo na tzv. přerušovaném hladovění.^[11] Stejného či podobného efektu se ale dá dosáhnout i bez hladovění cílením na metabolické dráhy, které za vlivem na dlouhověkost stojí. Nejvýznamějšími z těchto drah jsou GH/IGF-1/insulin, mTOR, FOXO3 a sirtuiny. Jejich pozitivní vliv na dožití je zejména v tom, že pokud buňka cítí snížený příjem potravy, uvede se do stresového módu, který má za následek efektivnější metabolismus (aktivace autofágů za požírání nepotřebných proteinů a organel) a zpomalení procesu dělení (prodloužení života buňky zamezením negativního účinku dělení).

IGF-1 je zkratka pro insulinu podobný růstový faktor 1, jehož úkolem je mimo jiné při jeho vysoké koncentraci informovat buňku o přítomnosti glukózy. Stárnutí se projevuje jak intolerancí ke glukóze, tak ve zvýšené insulinové rezistenci. Pokusy na myších ukázaly, že potlačení dráhy IGF-1 vyznamě prodlužuje jejich dožití. Pozitivní vliv byl pozorován s ohledem na rakovinu, demenci, kardiovaskulární a metabolická onemocnění. Naopak stimulace dráhy IGF-1 vede prokazatelně ke zkrácení života. Bylo rovněž zjištěno, že jisté mutace genů ovlivňující expresi IGF-1 prodlužují dožití zkoumaných zvířat. Na druhou stranu IGF-1 hraje důležitou roli při vývoji plodu, růstu dětí a v dospělosti při obnovování tkáně. Kombinace potlačení dráhy IGF-1 s kalorickou restrikcí vede k ještě delšímu dožití. Na závěr je ale potřeba zmínit, že velkou roli na dožití hraje načasování suprese dráhy IGF-1, ve smyslu životního cyklu jedince, a rovněž ovlivnění konkrétních částí této dráhy.^[12]

mTOR (mammalian target of rapamycin) je proteinový komplex savců schopný reagovat na přítomnost aminokyselin, insulinu a růstových faktorů IGF-1 a IGF-2, a podílí se na regulaci buněčného růstu, metabolismu a odpovědi na přítomnost živin a dalších. Jeho jméno je odvozeno od imunosupresivní látky zvané rapamycin, která ovlivňuje jeho aktivitu a používá se jako imunosupresivum při transplantacích orgánů, protože je schopná blokovat přechod z fáze G1 do S fáze T-lymfocytů. Deregulace dráhy mTOR prodlužuje život právě díky pozitivnímu vlivu na autofágy, které požírají nevyužité proteiny a buněčné organely. Na druhou stranu mTOR (konkrétně komplex mTORC1) hraje důležitou roli při růstu svalů po fyzické aktivitě a příjmu určitých základních aminokyselin.^[13]

FOXO3, patřící do skupiny FOX proteinů, je tumor supresor, který je výrazně zastoupen ve většině stoletých lidí nehledě na jejich etnikum. Exprese genu FOXO3 je potravou ovlivněna skrze kyselinu beta-hydroxymáselnou, která vzniká v játrech z mastných kyselin během hladovění nebo tzv. keto diety.^[14]

Sirtuiny jsou skupiny proteinů, které regulují celou řadu buněčných pochodů souvisejících s buněčnou energetikou a homeostázou. Jsou rovněž činné během restrikce kolorií a pomáhají buňce překonat stresové období dané nedostatkem potravy. Tento stav, trvá-li vhodnou dobu, by mohl být pro lidské tělo velmi pozitivní a stát za dlouhověkostí. Na potvrzení této teorie je ale potřeba nějakou chvíli počkat. Na druhou stranu byl prokázán pozitivní účinek na obézní myši, které díky aktivátoru sirtuinů, resveratrolu, žily déle než obézní myši v kontrolní skupině.^[15]

Mitochondriální dysfunkce

Mitochondrie zajišťují buňce energii výrobou ATP. Během stárnutí se zvyšuje počet disfunkčních mitochondrií, které dávají vzniknout reaktivním formám kyslíku. Akumulace těchto substancí v buňce při vysoké koncentraci vyvolává oxidační stres, který narušuje ostatní procesy v buňce poškozováním struktury lipidů, proteinů i samotné DNA. Tento proces je stále debatován jako možný původce stárnutí organismu, avšak jeho role je pravděpodobně menší, než role ostatních procesů v článku zmíněných.^[16][17]

Buněčné stárnutí

Buněčné stárnutí, neboli buněčná senescence, je jedno z posledních stádií vývoje buňky. Senescentní buňka se již dále nedělí, ale zůstává metabolicky aktivní. Pokud u ní nedojde k řízené buněčné smrti, působí na okolní buňky negativně díky vylučování celé řady mediátorových molekul. Tyto molekuly mohou působit zánětlivě i podporovat růst tumorů v okolí senescentní buňky. Akumulace senescentních buněk vnímáme jako stárnutí. Buňka se do stavu senescence může dostat přes všechny výše popsané znaky stárnutí, tj. dosažení Hayflickova limitu přes zkracování telomer, expresí onkogenů, které jsou kvůli epigenetickému šumu chybně otevřené, či kvůli akumulujícímu se poškození DNA.^[9] Snížení rychlosti akumulace senescentních buněk se dá dosáhnout restrikcí kalorií nebo mimikou kalorické restrikce. Podobných účinků lze dosáhnout i pravidelným aerobním cvičením jako je rychlá chůze, běh, jízda na kole a další.

Vyčerpání kmenových buněk

Kmenové buňky jsou nediferencované buňky, které mají schopnost proliferace (dělení) a diferenciace (přeměny). Funkcí kmenových buněk je oprava poškozených částí těla. Diferenciace probíhá v důsledku vlivu prostředí, tzn. změnou epigenetické informace. Vyčerpání kmenových buněk může nastat z několika příčin. Zánětlivé procesy, například vlivem akumulace senescentních buněk, tlumí aktivitu kmenových buněk. Dále může kmenová buňka trpět zkracováním telomer, a to i přes účinek telomerázové reverzní transkriptázy, jejímž cílem je telomery zpětně prodlužovat. Kmenová buňka také může trpět poškozením DNA a genetickými mutacemi. Všechny procesy, které negativně působí na ostatní buňky mohou působit i na buňky kmenové. Akumulace těchto poškození se opět jeví jako stárnutí.^[18]

Změněná mezibuněčná komunikace

Patologická mezibuněčná komunikace hraje roli zejména při zánětech, které se ve velké míře objevují právě u starších lidí. Velkou roli na tom mají senescentní buňky, které do extracelulárního prostředí vylučují cytokiny, podílející se na imunitní reakci okolních buněk. Okolní buňky pak na tyto signály reagují, což negativně ovlivňuje jejich funkcionalitu. Dlouhodobé působení těchto látek způsobuje chronický zánět.^[9]

Závěr

Stárnutí je proces jedince, který melancholicky a pozvolna spěje k jeho konci. Správnou životosprávou a fyzickou aktivitou je ale možné stárnutí zpomalit a dokonce se dostat do stavu tzv. úspěšného stárnutí, které se vyznačuje tím, že stárnoucí člověk netrpí žádnými nepříjemnými chorobami a smrt přijde náhle ve velmi vysokém věku. Zanedlouho ale ani úspěšné stárnutí nebude úplně bez nemoci. Světová zdravotnická organizace totiž stárnutí zařadila do nového oficiálního číselníku chorob ICD-11, který vyjde 1. 1. 2022^[19]. Všechny členské státy tento číselník přejímají. Snad již doba konečně spěje k uznání stárnutí jako nemoci a tedy i ochotu stárnutí jako nemoc léčit. Překotné objevy na poli vědy o stárnutí nám za posledních 30 let odkryly fascinující skutečnosti a vše nasvěčuje tomu, že se v následujících letech či desetiletích máme na co těšit.